Chaque année, les médicaments font quatre fois plus de victimes que les accidents de la route ! Le scandale du Mediator n’est ni le premier ni le dernier. Mais si elle n’est qu’un arbre qui cache la forêt de la surmédicalisation, cette affaire n’en est pas moins exemplaire des dérives d’un système de santé à la solde l’industrie phamaceutique. Dans leur « Livre noir des médicaments », Corinne Lalo et Patrick Solal montrent notamment comment le laboratoire Servier a manœuvré pour minimiser les dangers de l’isoméride, son coupe-faim mortel. L’extrait que nous publions contient des révélations sur le volet belge de cette tragédie annoncée.

Au début était l’amphétamine et l’amphétamine était si féconde que beaucoup de laboratoires pouvaient la décliner à profusion sans même se marcher sur les pieds. Mais comme l’amphétamine possède une réputation sulfureuse et que c’est une drogue illicite aux effets secondaires bien connus, l’opération va consister à tout faire pour se dissocier de la molécule mère dont la structure chimique ne pourra pas mentir. La stratégie du laboratoire ne va pas varier pendant 30 ans. A partir de la molécule d’amphétamine, a été créée la famille des fenfluramines qui comprend trois membres : la fenfluramine (Pondéral), la dexfenfluramine (Isoméride) et le benfluorex (Médiator).
La première tactique consiste d’abord à dissocier la famille des fenfluramines de l’amphétamine en arguant qu’elles sont très différentes. C’est une façon bien sûr de les banaliser. Cela n’empêche pourtant pas que les fenfluramines restent un dérivé de l’amphétamine. La deuxième tactique consiste, à l’intérieur des fenfluramines, à dissocier le Benfluorex (Médiator) des deux autres, la fenfluramine (Pondéral) et la dexfenfluramine (Isoméride). Là encore, l’objectif est de le banaliser et de le faire sortir du collimateur des anorexigènes.
La famille des fenfluramines étant présentée comme étrangère aux amphétamines, elle n’en aurait donc pas les effets secondaires nocifs. Pour étayer cette thèse, les chercheurs du laboratoire Servier vont insister sur les particularités de certains effets principaux de la fenfluramine. En France, l’opération d’exfiltration de la fenfluramine fera une belle carrière puisque certains manuels de pharmacologie l’appuieront. D’une façon générale, y compris pour les molécules des autres laboratoires, il sera très difficile pour un patient et même pour un médecin de savoir à quelle nature de molécule il a affaire, car l’accent sera d’abord mis sur l’indication choisie qui, comme on l’a vu, peut être multiple. Un principe sera donc d’abord de chercher la classe et la bonne classe.

Petite leçon de chimie pour les nuls : la famille Amphète

Qu’est- ce que l’amphétamine d’un point de vue chimique ? La molécule de base ou mère, c’est l’amphétamine simple : un noyau benzène (ou phényle) auquel sont attachés, deux atomes de carbone et un atome d’azote . Si, à cette molécule de base on rajoute un élément, un peu comme dans un lego, on aura une autre molécule qui aura un autre aspect et des effets différents, mais sera néanmoins un dérivé ou un enfant de la molécule mère, il sera de la même famille. Cette famille «Amphète» a donc beaucoup d’enfants selon que l’on rajoute tel ou tel appendice. On pourrait aussi la comparer à une poupée Barbie : soit elle est nue , soit vous l’habillez avec des tenues différentes et vous obtenez un effet différent : Barbie fait du golf ou Barbie en tenue de soirée , cela reste Barbie . Dans la famille Amphète , une fille s’est vu attribuer un maillot de bain vert avec trois atomes de fluor et on pourrait l’appeler du coup, au lieu de Jeanine Amphète , « Fluo Amphète » . Lorsqu’elle plonge dans l’intestin et qu’elle va dans le sang et dans le cerveau, son maillot est si bien attaché qu’elle ne le perd pas. ( Servier a préféré l’appeler non pas Fluo mais Norfenfluramine , peu importe) .
Fluo Amphète, avec son maillot de bain vert fluo, a, à son tour, trois enfants qu’elle prénomme : Fenfluo ,Dexfenfluo et Benfluo ; les trois enfants ont bien tous la marque familiale que constitue le maillot vert fluo avec ses trois atomes de fluor, mais chacun hérite en plus d’un chapeau. Benfluo Amphète en a un très tarabiscoté, Fenfluo Amphète en a un plus simple avec des flèches qui vont vers la gauche et Dexfenfluo Amphète a aussi un chapeau avec des flèches mais qui vont vers la droite. Quoi qu’il en soit, lorsque les trois enfants de Fluo Amphète plongent dans l’intestin et se retrouvent dans le sang, ils passent par le foie, mais comme leurs chapeaux ne sont pas bien attachés, tous trois le perdent. Ils se retrouvent alors avec leur simple maillot de bain qui, lui, n’a pas bougé avec ses trois boules de fluor. Et rien ne les distingue plus de leur mère Fluo Amphète .
Si l’on continue l’allégorie, il se trouve que l’on s’aperçoit que Fluo Amphète est très toxique pour l’organisme et c’est pour cette raison qu’on ne la donne jamais à l’état brut. Ses trois enfants sont moins toxiques. Cependant, lorsqu’ils se retrouvent sans leur chapeau, ils ont finalement la même toxicité que leur mère, ce qui est logique.
A un moment donné, deux des enfants, Fenfluo et Dexfenfluo, sont interdits à la suite d’études qui ont montré qu’ils étaient toxiques lorsqu’ils se retrouvaient sous la forme maternelle. Curieusement, personne ne se soucie de remarquer que le troisième enfant, lui, est toujours en activité: Benfluo est en effet épargné dans un premier temps car peu de gens savent qu’il fait partie de la famille et lui-même se garde bien de le dire. Les laboratoires Servier cherchaient à développer un coupe-faim. Des chercheurs avaient en effet remarqué que si l’on modifiait légèrement la molécule d’amphétamine, on pouvait garder son effet coupe-faim, sans avoir les effets trop excitants dans l’immédiat. Les expériences faites sur des rats montrent alors que cette nouvelle molécule baptisée « norfenfluramine » est bien un coupe-faim, mais qu’elle est toxique . Il est donc décidé de lui adjoindre encore quelques modifications. On obtient alors trois molécules différentes qui présentent l’avantage de garder l’effet coupe-faim sans avoir la même toxicité. Elles ont aussi d’autres effets observables dans certaines conditions, une moins grande présence de graisse dans le sang et une moins grande présence de sucre . Il sera donc intéressant de balayer le marché des coupe-faim avec les deux premières baptisées Pondéral et Isoméride et d’attaquer le marché du cholestérol (graisse) et des diabétiques (sucre) avec la troisième, Benfluorex .
Au début, leur appartenance à la grande famille des amphétamines n’est pas niée, leur appartenance à la famille des (Nor)fenluramines non plus ; quant à leur effet anorexigène , il est même vanté puisque c’est le but recherché . C’est malgré tout et de façon assez osée ce que réfute aujourd’hui le laboratoire. C’est aussi ce qu’il a nié durant toutes ces années avec la complicité des autorités sanitaires. (…)

Une cardiologue belge avait découvert des valvulopathies dès 1993

Mariane Ewalenko est une cardiologue belge. Elle est en quelque sorte une lanceuse d’alerte. On pourrait même dire l’Irène Frachon belge. Elle avait trouvé des valvulopathies cardiaques sous Isoméride seule dès 1993, et elle avait prévenu la firme Servier . Le Dr. Ewalenko nous reçoit dans son cabinet de l’institut médical Edith Cavell à Bruxelles. Blonde, avenante, elle a les traits fins et sort un énorme dossier qu’elle pose sur son bureau : « Je suis allée le chercher dans ma cave. » En fait, l’histoire, elle la connaît par cœur : « En 1991, j’ai reçu des patientes qui avaient toutes un profil similaire. Plutôt jeunes, légèrement rondes et avec un souffle au cœur. Elles avaient toutes pris des cocktails pour maigrir à base d’herbes chinoises, entre autres. Puis, en 1993, une patiente avait aussi les mêmes problèmes aux valves cardiaques, mais, elle n’avait pris que de l’Isoméride. J’ai donc signalé le cas à son médecin et au fabricant. L’Isoméride faisait partie des fameux cocktails miracle et par la suite j’ai eu encore plusieurs cas. Le Dr Magda Opsomer de Servier-Bénélux est venue me voir ; c’était fin 1993 et elle m’a dit qu’elle n’avait jamais vu cela. Nous avons signalé les cas à l’Agence belge de pharmacovigilance et je n’ai plus eu de nouvelles. »
-Vous les avez signalés comment ?
– « Eh bien, nous avons rempli des formulaires prévus à cet effet. Un par patiente. »
-C’est vous qui les avez envoyés ?
-« Non, la personne de chez Servier a emporté les formulaires et elle m’a dit qu’elle allait le faire. En Belgique à cette époque, il y avait deux façons de signaler des effets indésirables, soit directement à la pharmacovigilance, soit par l’intermédiaire du fabricant. Au total j’ai signalé 14 cas de valvulopathies entre 1993 et 1995. »
La cardiologue est restée dans l’expectative, isolée, sûre d’elle mais finissant par douter parfois. « Moi, dit Mariane Ewalenko, je ne supportais pas l’idée que rien ne soit connu. Alors, début 1994, je suis allée faire une petite conférence face à une assemblée de médecins qui s’occupaient plus particulièrement d’esthétique. Je leur ai dit : surveillez vos patientes. »
Il se trouve que plusieurs médecins ont suivi ce conseil et parmi eux le docteur Jean Malak. Ce médecin découvre que plusieurs de ses patientes qui avaient pris de l’Isoméride avaient les valves du cœur abîmées. Il le signale directement à la pharmacovigilance belge, mais celle-ci préfère incriminer des herbes chinoises que ces patientes avaient également prises pour maigrir. Le docteur Malak, que les autorités accusent d’avoir prescrit ces herbes chinoises, se lance donc dans des recherches poussées à travers la littérature scientifique. Il multiplie également les courriers au laboratoire Servier, demandant en vain les études de toxicologie de l’Isoméride.
Nous contactons à notre tour Magda Opsomer, de Servier en Belgique.Elle nous confirme le récit de la cardiologue, mais ne veut pas poursuivre la conversation. « J’ai tout transmis à Servier France , c’est tout ce que je peux vous dire . »

L’Agence belge : service minimum

A l’Agence du Médicament belge, un grand immeuble élégant faisant face à la gare du midi à Bruxelles, Ann Eckout , l’attachée de presse, accepte de nous recevoir en compagnie d’un responsable, Thierry Roisin, pour nous expliquer ce qui a été fait à l’époque. Ils sont tous les deux sur la défensive et tiennent un langage officiel qui n’a rien à envier à l’habituelle langue de bois à laquelle nous a habitués Anne Castot en France. « Nous avons bien eu les notifications en 1994 ; une commission s’est réunie et elle a estimé qu’il n’y avait pas de lien de causalité. Nous avons prévenu les autorités françaises à cette époque. » Nous nous souvenons que l’un des auteurs de l’étude Abenhaïm sur le lien de causalité entre les fenfluramines et les atteintes pulmonaires était belge et s’appelait Xavier Kurz. Etait-il au courant des atteintes cardiaques et travaillait-il à l’agence belge du médicament ? « Nous ne pouvons répondre à cette question », nous explique –t-on. Service minimum donc, à l’Agence belge. Pourtant dans l’ascenseur Anne Eckout se plaint de la mauvaise image que les médias donnent en ce moment du médicament, alors que le travail fourni est énorme, dit-elle.
Heureusement que l’immeuble est juste en face de la gare car nous courons pour prendre notre train ; nous avons un rendez-vous important avec l’une de nos sources. Elle vient de nous appeler : « J’ai un dossier qui va vous intéresser ! »

Le rapport Kurz

« -Cela vous intéresse le rapport de la pharmacovigilance belge de 1994 sur les valvulopathies ? »
-Et comment !
Le rapport ne fait que quatre pages. Il est intitulé : « Fenfluramine et insuffisance aortique ? » Il est bien de 1994 et même du 17 décembre 1994 et il est signé … Xavier Kurz ! Ainsi donc, ce médecin qui rassemblait les cas d’hypertension pulmonaire en Belgique pour l’étude internationale IPPHS qui vise à vérifier le possible rôle nocif des fenfluramines sur les poumons , écrit un rapport sur ces substances et leurs effets possibles sur le cœur et n’en aurait rien dit à Lucien Abenhaïm !
Que dit-il dans son rapport ? Le message est clair, il y a bien 22 cas d’atteinte valvulaire mais « dans la majorité des cas, il s’agit d’une exposition médicamenteuse multiple rendant difficile l’identification du rôle causal d’un seul médicament. » Il y en a tout de même 4 pour lesquels la seule consommation médicamenteuse est l’Isoméride-(dex)fenfluramine. Le docteur Kurz en relativise l’importance, car selon lui : « ils ont été notifiés par un petit nombre de médecins(cardiologue et médecins généralistes) ayant eu l’occasion de se transmettre l’hypothèse de l’association en cause. » On ne comprend pas bien en quoi cela discrédite les cas, bien au contraire, et c’est même le travail qu’aurait dû faire l’Agence : vérifier une hypothèse.
La conclusion est lapidaire : « Nous pensons donc qu’il n’y a aucune mesure à prendre actuellement concernant la fenfluramine.» Sur le document que nous avons, on peut voir que ce rapport a été transmis par fax le 12 janvier 1995 par… Servier France à Magada Opsomer de Servier Belgique .
Un mot écrit à la main par le directeur du département de Pharmacovigilance de Servier, F.Wagnart, explique : « Rapport confidentiel. Nous avons eu connaissance de ceci par un consultant. Donc examen par la commission belge demain. Je ne pense pas que l’on pouvait espérer mieux du rapport de X.Kurz. » Le laboratoire est donc bien renseigné puisqu’il a en sa possession un rapport confidentiel. Il n’est donc guère inquiet de la suite des opérations prévues le lendemain à l’Agence belge !
Tout à l’étonnement provoqué par cette découverte, un détail qui n’a rien d’anodin nous a échappé à la première lecture, et ce n’est qu’à la deuxième lecture qu’il nous saute aux yeux. Xavier Kurz fait l’historique du dossier fenfluramine et indique avoir eu la première notification en octobre 1994 par un médecin généraliste. Il a ensuite contacté Servier Belgique et rencontré en décembre 1994 Magda Opsomer. Elle lui aurait alors fait part de 18 cas en possession de la firme.
La constatation est donc évidente : les fiches de pharmacovigilance remplies par Mariane Ewalenko en décembre 1993 n’ont pas été transmises à l’Agence belge comme s’y était engagée Magda Opsomer. Servier Belgique a donc gardé ces cas « secrets » et l’on est en droit de se demander combien de temps ces cas seraient restés dans les tiroirs si un médecin généraliste qui avait assisté à la conférence de la cardiologue n’avait pas lui aussi fait le lien et déclaré son cas directement à la Pharmacovigilance belge. Nous ne sommes pas les seuls à nous faire cette réflexion.
Dans une lettre d’avril 1995 à Servier Belgique, le docteur Malak dénonçait déjà le silence qui entourait les lésions des valves cardiaques : «Donc depuis plus d’un an , la découverte du Dr Ewalenko reste donc volontairement non divulguée.»
Le docteur Malak, malgré le manque de bonne volonté du laboratoire Servier finit néanmoins par se forger une solide connaissance sur les effets des fenfluramines. Dans une lettre qu’il envoie au professeur Alexandre le 22 mai 1995, il se plaint de la non-coopération du laboratoire Servier , il met en cause la sérotonine « dans certains types de prolifération cellulaire anormale (fibrose rétropéritonéale, fibrose valvulaire cardiaque, sclérodermie,LED … et hypertension artérielle pulmonaire. » Il termine sa lettre par ces mots : « A mon avis, la dexfenfluramine ( Isoméride) devrait être retirée du marché sans délai. » La réponse du professeur Alexandre est laconique. Il le remercie pour ces données qui permettent une meilleure compréhension des hypertensions pulmonaires et ignore délibérément les fibroses des valves cardiaques.
Un autre médecin belge, qui signalera une valvulopathie en 1995, recevra lui aussi la visite de la représentante de Servier qui lui dira que c’était la première fois qu’elle voyait ça alors qu’elle avait, en compagnie de Mariane Ewalenko, rempli les fiches des premières valvulopathies dès 1993. L’année 1995 se terminera donc plutôt bien pour la firme Servier : elle a négocié tous les obstacles délicats pour tous ses produits qui sont toujours sur le marché en Europe. Les alertes sur les effets cardiaques des fenfluramines ne seront pas rendues publiques.
Lorsque le laboratoire Servier introduit l’Isoméride sous le nom de Redux sur le marché américain , il ne va pas complètement cacher les valvulopathies à son licencié américain , le laboratoire Wyeth. Il va simplement discréditer les cas et en minimiser l’importance. De même, Wyeth va lui aussi noyer les problèmes cardiaques parmi d’autres effets secondaires et les classer comme « not serious » c’est-à-dire bénins, lorsqu’il sera auditionné pour sa demande de mise sur le marché. Le lancement se fera outre atlantique au printemps 1996 avec fracas. Le feu vert de la FDA (food and drug administration) va donner des ailes aux fabricants des fenfluramines…. (…)

Corine Lalo est grand reporter et journaliste d’investigation pour la télévision. Elle est spécialiste de l’environnement et de la santé.
Patrick Solal est journaliste scientifique. Il a réalisé de nombreuses enquêtes sur l’histoire des sciences et de la médecine.